Vice City jest prequelem poprzedniej gry z tej serii – Grand Theft Auto III, której akcja dzieje się w roku 2001. Główny bohater nie jest tym samym bohaterem, co główna postać Grand Theft Auto III choć są do siebie podobni, jednakże niektóre wątki z Vice City łączą się z poprzednią częścią – między innymi ukazuje wcześniejsze życie niektórych bohaterów. Donald Love, potentat biznesowy z Grand Theft Auto III właściciel Love Media, jest teraz uczniem aktualnego potentata biznesowego Vice City, Avery'ego Carringtona. Phil, będący ekspertem w dziedzinie broni oraz dealer, występuje w Grand Theft Auto III jako weteran wojenny, który tłumaczy stratę ręki pobytem w Nikaragui, a jak można się dowiedzieć w Vice City, stracił ją na własnym podwórku, wskutek nieudanego eksperymentu, w czasie którego był pijany. Lazlow, prowadzący talk-show w jednej ze stacji radiowych w Grand Theft Auto III teraz prowadzi stację z muzyką hard rock. Toni, DJ-ka stacji radiowej z muzyką pop zarówno w Grand Theft Auto III jak i w Vice City znalazła swoje miejsce. Na koniec Fernando, narcyz (cały czas głosi: not a pimp... a savior – tłum, nie alfons, ale zbawiciel lub, bardziej do rymu: nie stręczyciel, a zbawiciel) – występował w Grand Theft Auto III jako gość specjalny show Lazlowa, teraz prowadzi stację Emotion 98.3.

Historia gry:
Gracz wciela się w rolę Tommy'ego Vercetti, który dopiero co opuścił więzienie i rozpoczął dalszą współpracę ze swoim byłym przełożonym – Sonnym Forreli. Jego zadaniem jest założenie nowej filii narkotykowej w Vice City. Jednak o transakcji dowiedziały się także tamtejsze "służby porządkowe", wskutek czego Tommy utracił cały powierzony mu dorobek oraz pieniądze przeznaczone dla Sonny'ego. Teraz jego głównym zadaniem jest odnalezienie sprawców całego zamieszania i odzyskanie utraconych pieniędzy. W tym celu rozpoczyna poznawać reguły panujące na ulicach Vice City i wykonując zlecenia dla nowych pracodawców (przeważają rozprowadzanie narkotyków, morderstwa na zlecenie, fałszerstwa i płatne protekcje). Po jakimś czasie zaczyna tworzyć swoje własne kryminalne imperium, obejmując stopniowo władzę i wpływy całego miasta. Gracz poznaje fabułę gry podczas przechodzenia i pokonywania różnych misji, z których większość zawiera wplątaną działalność przestępczą.